近日，齊魯制藥艾帕洛利單抗(研發(fā)代號(hào)：QL1604)I期研究結(jié)果在線發(fā)表于學(xué)術(shù)期刊《免疫學(xué)前沿》《Frontiers in Immunology》(2022年影響因子：7.3)。論文題目為《評(píng)估人源化抗PD-1單克隆抗體QL1604在晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)和抗腫瘤療效的首次人體、開放、劑量遞增和劑量擴(kuò)展的I期研究》。該研究是艾帕洛利單抗首次人體研究，由浙江省腫瘤醫(yī)院范云教授團(tuán)隊(duì)牽頭開展。

　　艾帕洛利單抗為齊魯制藥開發(fā)的一款重組抗PD-1人源化單克隆抗體，研究結(jié)果表明，這款創(chuàng)新型生物藥具有良好的安全性、耐受性及藥代動(dòng)力學(xué)(PK)/藥效學(xué)(PD)特征，并顯示出抗腫瘤活性，為進(jìn)一步開展艾帕洛利單抗臨床研究提供了證據(jù)。

　　一. 研究背景和目的

　　本研究是艾帕洛利單抗在晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者中開展的開放標(biāo)簽、I期臨床研究。研究的主要目的是觀察艾帕洛利單抗的安全性、耐受性，確定后續(xù)臨床研究的推薦劑量。

　　二. 研究設(shè)計(jì)和患者分布

　　本研究包括劑量遞增和劑量擴(kuò)展兩個(gè)階段。2019年5月29日至2020年7月24日，共35例患者入組并接受艾帕洛利單抗治療。至數(shù)據(jù)截止時(shí)間(2022年7月14日)，仍有4例患者在接受治療。

　　三. 安全性、耐受性和療效結(jié)果

　　在艾帕洛利單抗3 mg/kg每2周1次(Q2W)組的6例患者中，1例(16.7%)患者(胸腺癌)發(fā)生劑量限制性毒性(DLT)，為3級(jí)重癥肌無力和免疫介導(dǎo)的肌炎。在擬定最高遞增劑量10 mg/kg水平未出現(xiàn)DLT，因此未找到明確的最大耐受劑量(MTD)，耐受性良好。

　　共有94.3%(33/35)的患者發(fā)生不良事件(AEs)，其中82.9%(29/35)為藥物相關(guān)不良事件(TRAEs)。安全性特征與既往報(bào)道的PD-1單克隆抗體一致。最常見的TRAEs(≥10%)為疲勞(37.1%)、貧血(22.9%)、血促甲狀腺激素增加(17.1%)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高(17.1%)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高(14.3%)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少(11.4%)，皮疹(14.3%)和瘙癢(14.3%)。大多數(shù)TRAEs為1至2級(jí)。3級(jí)及以上TRAEs發(fā)生率為17.1%(6/35)。未發(fā)生5級(jí)TRAE。

　　共有17例(48.6%)患者發(fā)生免疫相關(guān)不良事件(irAEs)，最常見的irAEs為血促甲狀腺素升高(17.1%);4例(11.4%)患者發(fā)生3級(jí)及以上irAEs，3例(8.6%)患者發(fā)生輸注相關(guān)不良事件(均為1-2級(jí))。

　　安全性數(shù)據(jù)顯示，艾帕洛利單抗安全可管理，未觀察到新的安全性信號(hào)

　　共有7例(20.0%)患者達(dá)到部分緩解(PR)，5例(14.3%)患者達(dá)到疾病穩(wěn)定(SD)。客觀緩解率(ORR)為20.0%(7/35)，疾病控制率(DCR)為34.3%(12/35)。緩解患者的中位緩解持續(xù)時(shí)間(DOR)為26.64個(gè)月(95% CI，2.79-不可評(píng)估)。

　　四. 藥動(dòng)/藥效學(xué)結(jié)果

　　在0.3 mg/kg至10 mg/kg劑量范圍內(nèi)，艾帕洛利單抗的半衰期(T1/2)為3至11天，藥物暴露與劑量呈線性關(guān)系。

　　藥效學(xué)結(jié)果顯示，艾帕洛利單抗3 mg/kg Q2W, 3 mg/kg Q3W, 10 mg/kg Q2W和200 mg Q3W固定劑量給藥后，在給藥后的1個(gè)周期內(nèi)，PD-1平均受體占有率(RO)均大于80%。

　　五. 總結(jié)

　　艾帕洛利單抗單藥治療晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的安全性和藥代動(dòng)力學(xué)特征良好，顯示出明確的抗腫瘤療效信號(hào)。3 mg/kg Q3W和200 mg固定劑量Q3W確定為后續(xù)臨床研究的推薦劑量。

　　目前艾帕洛利單抗治療經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的、不可切除或轉(zhuǎn)移性錯(cuò)配修復(fù)缺陷型(dMMR)或高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定型(MSI-H)晚期實(shí)體瘤患者的臨床研究已達(dá)到主要研究終點(diǎn)，新藥上市申請(qǐng)已于2023年9月17日獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心受理。