取1000支生物樣本,從10天到60秒,解放科研人員的雙手。
【編者按】
生物樣本是實現(xiàn)臨床到科研,再將科研成果用于臨床,在提高科研效率同時,能夠讓患者充分受益的重要生物資源。生物樣本庫也已經(jīng)成為臨床疾病的治療和預(yù)防研究、生命科學(xué)研究、個體化治療的基礎(chǔ)設(shè)施。同時,生物樣本庫也是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和精準醫(yī)療的基礎(chǔ)設(shè)施。
這一設(shè)施的背后,有著超高的行業(yè)技術(shù)壁壘。企業(yè)不僅要掌握復(fù)疊制冷、箱體低溫絕熱等關(guān)鍵技術(shù)以實現(xiàn)-50℃至-150℃超低溫度,還要保證存儲溫度長時間均勻、穩(wěn)定、精準等特點,同時具備系列安全警報,保障突發(fā)故障時一段時間內(nèi)維持內(nèi)部環(huán)境穩(wěn)定等功能。
近幾年生物安全問題受到關(guān)注,面對不同儲存需求的生物樣本,該如何打造穩(wěn)定安全的環(huán)境?生物樣本需求逐年增加,一個樣本庫的樣本數(shù)量指數(shù)級增加,該如何高效快速利用使用?海爾生物醫(yī)療在這方面持續(xù)探索20余年,從超低溫技術(shù)研發(fā)到開始探索設(shè)備與物聯(lián)網(wǎng)、大數(shù)據(jù)融合,不斷突破。
下一場新科技革命將由生物技術(shù)主導(dǎo)、多項技術(shù)共同推動,而且會在未來30年左右發(fā)生——這一論斷被國內(nèi)外不少主流聲音認可。而在這個超高壁壘的行業(yè)中,已經(jīng)有不少中國企業(yè)默默播下了種子。
造一個“活”的生物銀行,并不是件容易的事。
表面來看,南方海洋實驗室是一個研究、探索海洋資源的科研基地,實際上,這里還是一家“生物銀行”,規(guī)劃保藏量超過220萬份。坐落于南方海洋科學(xué)與工程廣東省實驗室(珠海)的海洋生物資源庫,是南方海洋實驗室重點建設(shè)的八大公共平臺之一,主要保藏海洋動物、海洋植物和海洋微生物的種質(zhì)資源、基因資源和天然產(chǎn)物資源。
這樣的樣本庫,首要的條件就是安全。生物樣本存儲具有特殊性,一是要求存儲的環(huán)境溫度長時間均勻、穩(wěn)定、精準;二是使用時的責(zé)任問題,要進行信息化管理;三是背后的數(shù)據(jù)是否有泄露風(fēng)險。
背后涉及到的存儲設(shè)備,便是生物醫(yī)療低溫存儲設(shè)備。而在過去很長一段時間內(nèi),這項具有高技術(shù)壁壘、多學(xué)科交叉融合特點的技術(shù),一直被歐美國家壟斷。直到2000年以后,以海爾生物醫(yī)療為代表的國內(nèi)企業(yè),先后突破核心技術(shù)和產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)后,才開始逐步實現(xiàn)替代。
當時的情況來看,就是沒得選——需求一直都在,大家也了解進口品牌的采購周期長、售后成本高,但是只能接受。海爾生物醫(yī)療智慧樣本網(wǎng)事業(yè)部技術(shù)總監(jiān)袁順濤告訴《中國企業(yè)家》:“當時國外設(shè)備采購周期很長,部分設(shè)備需要大約一年時間,根本等不及,出了問題,還經(jīng)常聯(lián)系不到人維修,整個亞太區(qū)域,只有1~2名工程師。”
而這成了以海爾生物醫(yī)療為代表的醫(yī)療器械企業(yè)的出發(fā)點。近年來,隨著轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)、精準醫(yī)學(xué)和個體化醫(yī)療的興起及迅猛發(fā)展,生物樣本庫等生物安全逐漸受到關(guān)注。
隨著《中華人民共和國生物安全法》的正式施行,生物樣本資源的重要性愈發(fā)凸顯。如何安全、長期、穩(wěn)定、有效保存這些珍貴的生物資源,成了亟待解決的重要問題。
而現(xiàn)在的需求不僅僅是安全地儲存,還需要“活”。在這種需要穩(wěn)定低溫狀態(tài)且不能感染損壞樣品的情況,如何在百萬份的樣本中,快速高效找到上百、乃至上千份目標樣品試管,更是基于安全提出的新訴求。
過去20年中,海爾生物醫(yī)療持續(xù)“破壁”。先是突破了超低溫制冷技術(shù)的“卡脖子”難題,打破了外資品牌30年的技術(shù)壟斷,而后又在超低溫存儲技術(shù)的基礎(chǔ)之上,打破國外壟斷,實現(xiàn)了低溫自動化生物樣本庫的國產(chǎn)化。
“目前,海爾生物醫(yī)療已經(jīng)通過物聯(lián)網(wǎng)技術(shù)與生物醫(yī)療低溫存儲技術(shù)融合創(chuàng)新,構(gòu)建了生命科學(xué)與醫(yī)療創(chuàng)新兩大領(lǐng)域數(shù)字場景方案,實現(xiàn)從網(wǎng)器到場景再到生態(tài)的迭代升級?!焙柹锕ぷ魅藛T稱。
在此節(jié)點,以此為樣本,《中國企業(yè)家》走訪了位于青島的海爾生物醫(yī)療產(chǎn)業(yè)園,找到了當年參與持續(xù)“破壁”的工程師,參觀了其多種場景下的生物安全產(chǎn)品,重走這20年的“破壁”之路。
被“冰凍”30年的超低溫技術(shù)
研發(fā)初期,海爾超低溫冷藏設(shè)備使用到了美國一家企業(yè)生產(chǎn)的專用壓縮機,但就在產(chǎn)品成型即將上市時,對方卻以“懷疑軍用”為由,拒絕繼續(xù)提供專用壓縮機這一部件。壓縮機如同超低溫冰箱的心臟,如果沒有這一核心部件,一環(huán)扣一環(huán)的生產(chǎn)線和產(chǎn)能都會受到直接影響。
面對這樣的情況,要么找到替代品,要么自研。海爾生物醫(yī)療選擇了后者——想要不再“受制于人”,就必須進行自主科技創(chuàng)新,真正打破進口壟斷。
生物醫(yī)療存儲設(shè)備通常存儲的是生物樣本、血液、疫苗、藥品等,同時根據(jù)存儲類型及使用機構(gòu)不同,主要應(yīng)用于生物樣本庫、藥品及試劑安全、疫苗安全、血液安全、實驗室安全五大場景。
不同于家用冰箱,-18℃就能滿足絕大多數(shù)食材的儲鮮要求,生物醫(yī)療低溫存儲設(shè)備存放的生物大分子(DNA、RNA、蛋白質(zhì)等)、細胞、組織等“嬌貴”生物樣本的長期存儲,常用的儲存溫度要更低,一般≤-80℃。
“每個樣本都是獨一無二的,在我們不知道的情況下,只能盡量先把它保存下來,之后再逐漸去做研究、處理和應(yīng)用?!焙柹镝t(yī)療自動化產(chǎn)品總監(jiān)任文廣告訴《中國企業(yè)家》,標準化、高質(zhì)量的生物樣本庫是保存珍貴遺傳資源重要的載體。
樣本普遍價值較高,部分樣本甚至具有唯一性、稀缺性且損壞不可補救,生物樣本保存的苛刻要求,導(dǎo)致生物醫(yī)療低溫存儲行業(yè)天生具有較高的技術(shù)壁壘。
這樣的情況下,當時生物醫(yī)療儲存行業(yè)中基本都是國外的品牌。但技術(shù)上需要攻克的難題是一方面,交付的流程和維修服務(wù)也讓大家多有抱怨——需求存在,但可選擇的余地不大。
“一是我們必須要花大量的外匯去引進設(shè)備;二是采購周期需要大約一年;三是產(chǎn)品維修缺乏人員響應(yīng)。”袁順濤說,“所以當時有很多科研老師找到海爾,希望我們能夠研發(fā)超低溫冰箱?!?/p>
2005年海爾集團成立青島海爾生物醫(yī)療股份有限公司,專注低溫存儲設(shè)備的研發(fā)、生產(chǎn)和銷售。“沒有設(shè)備、沒有經(jīng)驗、沒有人,也沒有供應(yīng)商?!痹槤f,當時國內(nèi)冰箱溫度都是在-20℃左右,誰也沒有信心說能做成。
因為沒有合規(guī)的實驗室,研發(fā)人員也吃盡了苦頭。“做實驗需要極端環(huán)境,比如讓房間的溫度升到40度,實驗室是需要有一套嚴密的控溫控濕系統(tǒng)的,當時沒有,就只能用浴霸,模擬試驗環(huán)境,一直照著讓房間升溫?!钡菧囟瓤偸瞧鸱欢?#xff0c;任文廣回憶到,溫度達到50多度后,就像洗澡一樣,人體完全受不了,只能趴在門口看看里面是什么情況,出了問題,人進去,再出來,來來回回很容易感冒。
直到2006年,中國第一臺-86℃超低溫冰箱誕生,在超低溫制冷技術(shù)上實現(xiàn)“破壁”,打破了外資品牌30年的技術(shù)壟斷,并使采購成本降低了30%以上。2008年8月,中國骨髓庫成為海爾生物的第一個大型戰(zhàn)略合作商,海爾生物為其提供生物樣本庫解決方案。截至2020年底,該庫保存樣本已達293萬份,是迄今為止中國規(guī)模最大、跨越地域最大的健康人血液“生物銀行”。
但從技術(shù)突破到產(chǎn)業(yè)化,看似一步之遙,實際隔著十萬八千里。
一步之遙:從技術(shù)到產(chǎn)業(yè)落地
袁順濤是個典型的技術(shù)男,說話溫和、嚴謹、邏輯性強,如果你不連著追問,就很難讓他主動輸出。但時隔多年,當他再回憶起當時這段持續(xù)受挫的經(jīng)歷時,一直安靜的他還會有些激動——手上的肢體幅度變大,偶爾還會側(cè)著身子看向一旁同樣經(jīng)歷過失敗的同事。
為了控制預(yù)吸附率,袁順濤團隊投入了大量精力研究。但他遭遇了工作以來,自信心受到最大打擊的一次。
過濾器安裝后,設(shè)備需要做6個月的可靠性測試,他們前后進行了多次樣機測試,但故障總是在測試快要結(jié)束時才出現(xiàn),“由于每次測試時間都很長,團隊的試錯成本很高”,袁順濤覺得這個問題完全解決不了,“團隊的士氣也很低落”。
直到后來,技術(shù)組按照分析出的故障清單,用排除法一個個驗證,才最終找到正確方案。“更換了近百個方案,終于成功了一次”,回憶起這段經(jīng)歷,袁順濤感慨,“技術(shù)難點都分析出來了,但是試驗的過程非常痛苦,特別考驗?zāi)愕囊庵玖?#xff0c;因為總在你快要成功時,就打擊你一次。”
對低溫冰箱而言,壓縮機就像人的心臟一樣,決定著它能不能長時間穩(wěn)定、高效運行。袁順濤稱,當時國內(nèi)都是用于冷柜和空調(diào)的普通壓縮機,沒有專門用于超低溫、深低溫冰箱的專用壓縮機,他們只能通過制冷系統(tǒng)創(chuàng)新,采用普通壓縮機實現(xiàn)專用壓縮機能達到的低溫制冷效果。
“心臟”問題解決后,“肺”功能也需要改善。袁順濤解釋,超低溫冰箱中會用到“過濾器”,它的核心作用是過濾雜質(zhì)、水分和酸。預(yù)吸附率越低,冰箱越不會出現(xiàn)堵塞情況。
經(jīng)過反復(fù)試驗,最終將預(yù)吸附率控制在了0.6%以下。
大學(xué)畢業(yè)加入海爾生物醫(yī)療后,13年里袁順濤一直負責(zé)海爾生物醫(yī)療超低溫領(lǐng)域技術(shù)突破及產(chǎn)品研發(fā),目的就是讓設(shè)備更穩(wěn)定、更可靠、更高效、更環(huán)保。
然而,這僅是從技術(shù)突破走向產(chǎn)業(yè)化的其中一小步,突破超低溫制冷技術(shù)后,如何將科研成果產(chǎn)業(yè)化落地,成為亟須解決的難題。
目前,海爾生物已發(fā)展成為覆蓋-196℃至8℃全溫域的生物醫(yī)療低溫存儲設(shè)備服務(wù)商,并在2013年獲得“國家科技進步二等獎”。同時,也為我國多項重大科研工程提供了技術(shù)支持。如,海爾航天專用冰箱搭載神舟飛船多次被送往太空;超低溫冰箱搭載雪龍?zhí)柨瓶即h赴8000海里之外的南極,搭載彩虹魚號載人深潛器到達一萬米深處的馬里亞納海溝等。
弗若斯特沙利文(Frost & Sullivan)報告顯示,在全球市場,賽默飛世爾、三洋電機(2012年生物醫(yī)療部門被松下整合,現(xiàn)屬于松下普和希)等國外企業(yè)率先實現(xiàn)技術(shù)突破,市場占比較高。2017年,賽默飛世爾、松下醫(yī)療(三洋電機)、海爾生物、德國艾本德、Helmel Scientific前五大廠商占據(jù)超 70%市場份額。其中,賽默飛競爭優(yōu)勢明顯,以33.37%的市場份額位列第一,海爾生物以10.7%市場份額位列第三。
在國內(nèi)市場,2000年以后,以海爾生物、澳柯瑪、中科美菱等為代表的國內(nèi)企業(yè)先后突破核心技術(shù)后,逐步開始進口替代,規(guī)模已經(jīng)超過國外品牌。
破壁:永遠會有新的難題
5G網(wǎng)絡(luò)加持下,經(jīng)過制備的樣品試管在這個“生物銀行”安靜地存放著,一旦需要存取、轉(zhuǎn)運,只需一鍵操作,設(shè)備收到指令后,機械手最快在60秒內(nèi)便可從100萬份樣本中,精確挑選和存取任一樣本。樣本出入庫時,智能轉(zhuǎn)運機器人不僅可以全程轉(zhuǎn)運,樣本信息全程也可追蹤。存取時的每個動作精準到毫厘,即使重復(fù)數(shù)十萬次,也不會有絲毫偏差。
生物樣本存入“銀行”,不能只是完成,還得更好,另一個需要攻克的焦點就是超低溫領(lǐng)域的自動化技術(shù)。
傳統(tǒng)的樣本管理依靠人工,隨著樣本存儲的數(shù)量越來越多,人工操作不利于樣本存儲的長期有效管理。一是存在信息記錄錯誤或者遺漏的可能性;二是大批量的存取過程,十分耗費時間;三是無法保證樣本安全,因為人工存取樣本,必須得打開設(shè)備,內(nèi)外至少100℃的溫差,在頻繁的存取過程中,會導(dǎo)致設(shè)備產(chǎn)生溫度波動和凍融循環(huán),影響樣本穩(wěn)定性,導(dǎo)致樣本質(zhì)量下降。
“用戶買的不是一臺設(shè)備,而是樣本的存儲安全。不應(yīng)該把時間浪費在管理設(shè)備上,而是要關(guān)注樣本的存儲情況。”任文廣強調(diào),自動化的目的就是要減少用戶無效的勞動和投入,“讓科學(xué)家解放出來”。
這一需求和目的,成了第二次“破壁”的出發(fā)點。
2017年初,任文廣“轉(zhuǎn)戰(zhàn)”自動化。但在當時,他手上只有幾張進口設(shè)備的照片,材料、存儲結(jié)構(gòu)等各方面都被國外封鎖,“國內(nèi)沒有設(shè)備,我們出去別人也不讓看,后來國內(nèi)有安裝的設(shè)備后,我們才有機會去參觀學(xué)習(xí)”。
為何這么難?
任文廣向《中國企業(yè)家》解釋,“低溫自動化存儲行業(yè),是低溫存儲產(chǎn)業(yè)與自動化行業(yè)交叉形成的新產(chǎn)業(yè),但并不是二者簡單技術(shù)融合就可以實現(xiàn)的,尤其是低溫、超低溫自動化存儲?!?/p>
技術(shù)融合是一個反復(fù)實驗的過程,會面臨很多問題:一是原材料及存儲結(jié)構(gòu)在超低溫環(huán)境下會因“熱脹冷縮”而變形,因此按照變化前的位置去識別并取出樣本是很難的。二是設(shè)備內(nèi)部的低溫會生成水蒸氣影響設(shè)備運行,如何控濕除霜;三是想要準確記錄海量樣本中每支樣本的位置信息、使用者信息以及取用后的信息變化,也需要依靠智能算法系統(tǒng)去處理;四是耐低溫原材料的選擇,因為很多材料在深低溫環(huán)境下會變脆。
例如,2018年7月,團隊開始第一次樣機測試。然而在實驗過程中,隨著庫內(nèi)溫度逐漸下降到地球極限溫度以下,機器人導(dǎo)軌低溫變形被卡住,這次嘗試并未成功。此后,他們尋訪了幾十家國內(nèi)頂尖高校院所,才終于找到合適材料來替代。
為了尋找到耐低溫材料線纜,任文廣觀察了引進的國外設(shè)備,但他發(fā)現(xiàn)這些設(shè)備上去掉了線纜標志,根本辨別不了是哪家供應(yīng)商。為了找到合適的線纜,他們嘗試了很多方法。最終憑借以往服務(wù)航天項目的資源及經(jīng)驗,接觸到了能夠適用于深低溫溫度的線纜材料制造商。
針對庫內(nèi)樣本不能準確定位的問題,任文廣給機械手安裝了一雙“眼睛”,保證樣本位置跑偏后,通過動態(tài)識別技術(shù)也能找到:一個是位置的識別,另一個是身份的識別。
三個月下來,在測量出1萬多個位置點后,任文廣帶領(lǐng)團隊終于實現(xiàn)了100立方米的低溫空間樣本的精準定位存取,攻克了低溫自動化的關(guān)鍵技術(shù)難題。
以1000支生物樣本為例,原來依靠人工取樣,要先確定某一支樣本在哪臺冰箱,找到后,要先打開外門,看在哪層,再打開內(nèi)門,看在哪個凍存架,凍存架里有多層抽屜,抽屜里邊可能存有4個、5個盒子,每個盒里又存儲了100支左右樣本,之后重復(fù)以上動作,直至所有樣本取完。整套流程下來,據(jù)任文廣估算,大概需要耗費7~10天的時間,還不能保證準確。
但是通過自動化機械手臂,只需要通過一鍵預(yù)約出庫,60秒就能完成取樣動作。從10天到60秒,解放了科研人員的雙手。
除了硬件,決心和信念也是一大考驗。“雖然當時超低溫產(chǎn)品已經(jīng)進入收獲期,但就覺得有一份使命感,需要持續(xù)打破壟斷,實現(xiàn)科技自立自強。”兩年時間,公司沒有對任文廣做具體的指標考核,在資金和資源上也給了很多支持。
兩年時間很長,但始終看不到階段性的成果,讓任文廣倍感壓力,不好意思繼續(xù)占用公司這么多資源。另一方面,長時間做不出成績,也會打擊信心,“人一直是在壓抑的狀態(tài),你會自我否定,我能力是真的不行嗎?我就是做不出來嗎?”任文廣說,每天、每小時、每一分鐘都是煎熬,“因為一旦失敗,就沒有第二次了。”
他想過放棄,也想過內(nèi)部轉(zhuǎn)崗,但會勸說自己,一臺上千萬的設(shè)備研發(fā)本身就難,作為科研人員,就是要不畏艱難。秉持著這種心態(tài),任文廣一直咬牙堅持,“因為我覺得離開這個產(chǎn)業(yè),就真的就沒有人做了,當時沒有人比我更合適?!?/p>
2018年,海爾生物醫(yī)療正式開啟物聯(lián)網(wǎng)生態(tài)戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型;2019年5月,中國第一臺由海爾自主研發(fā)的-80℃自動化生物樣本庫誕生,在歷時3年之后,海爾生物醫(yī)療再次打破國外在這一領(lǐng)域的壟斷,實現(xiàn)了低溫自動化生物樣本庫的國產(chǎn)化。
下半場
海爾生物醫(yī)療的發(fā)展始于生物醫(yī)療低溫存儲設(shè)備研發(fā),彼時這一領(lǐng)域被國外壟斷,技術(shù)壁壘高,歐美、日本品牌對中國企業(yè)實施技術(shù)封鎖,中國科研工作者只能花大量外匯引進設(shè)備。
海爾生物醫(yī)療告訴《中國企業(yè)家》,如果將它的“破局”之路劃分為兩個階段:那么上半場做“技術(shù)攻堅”,突破超低溫制冷技術(shù)的國際壟斷,讓中國超低溫設(shè)備成功打入國際高端市場;下半場則是做“模式轉(zhuǎn)型”,將圍繞生命科學(xué)和醫(yī)療創(chuàng)新兩大領(lǐng)域不斷拓展。
怎么能在國際競爭中站穩(wěn)腳跟?必須依靠創(chuàng)新支撐,咬定目標自主研發(fā)。這是海爾生物一直以來的要求。
在以往很多人的認知里,生物安全的樣貌其實相對模糊,基本等同于傳統(tǒng)的細菌戰(zhàn)、傳染病及動物防疫等。事實上,生物經(jīng)濟、生物安全等相關(guān)的領(lǐng)域,已扎根民生,成為一個極具想象空間的產(chǎn)業(yè)。
今年5月,國家發(fā)改委印發(fā)了《“十四五”生物經(jīng)濟發(fā)展規(guī)劃》稱,生物經(jīng)濟成為推動高質(zhì)量發(fā)展的強勁動力,提出醫(yī)療健康、食品消費、綠色低碳、生物安全等為優(yōu)先發(fā)展的四大重點領(lǐng)域。
生物經(jīng)濟基于生命科學(xué)研究創(chuàng)新,通過可持續(xù)的方式,利用可再生資源和生物技術(shù)來生產(chǎn)產(chǎn)品和提供服務(wù)的經(jīng)濟活動,是滿足生命健康需求快速增長、滿足人民對美好生活向往的重要內(nèi)容,是加強國家生物安全風(fēng)險防控、推進國家治理體系和治理能力現(xiàn)代化的重要保障。
“當時深低溫自動化方案研發(fā)不出來,我們面臨的是團隊生與死的問題,要不要解散的問題,現(xiàn)在我們‘活’過來了,就要想著如何做到更好,持續(xù)領(lǐng)先?!闭劶拔磥?#xff0c;任文廣說還有很長的路要走,突破從0到1后,還要實現(xiàn)從1到N的跨越。
文|《中國企業(yè)家》記者 任婭斐
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