2020年，谷歌下屬“深度思維”公司開發(fā)的人工智能（AI）工具“阿爾法折疊”橫空出世，向世人展示了其高精度預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)三維（3D）結(jié)構(gòu)的超強(qiáng)能力。

“阿爾法折疊”有助于人類探索整個(gè)“蛋白質(zhì)宇宙”的結(jié)構(gòu)。
圖片來源：“深度思維”公司

此后，又有多款預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的AI工具面世，鑒于大多數(shù)藥物通過與蛋白質(zhì)上的不同位點(diǎn)相結(jié)合來發(fā)揮作用，而此類工具可預(yù)測(cè)以前所知甚少的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，因此化學(xué)家們對(duì)使用AI程序更快、更低成本地發(fā)現(xiàn)藥物充滿期待。

英國(guó)《自然》網(wǎng)站在近日的報(bào)道中指出，AI預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)雖然還無法代替實(shí)驗(yàn)，但無疑給蛋白質(zhì)研究領(lǐng)域帶來了新的助力。但類似“阿爾法折疊”等預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的AI工具能否真正撼動(dòng)制藥行業(yè)，仍有待時(shí)間的檢驗(yàn)。

AI工具競(jìng)相推出

2020年底，“深度思維”公司首次宣布，他們研發(fā)出一種工具——“阿爾法折疊”來精準(zhǔn)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的折疊結(jié)構(gòu)。2021年中，“阿爾法折疊”已繪制出人體中98.5%的蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)圖。2022年，該公司發(fā)布了2億多種蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，全球公認(rèn)的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)UniProt中收錄的所有蛋白質(zhì)幾乎都在其中。蛋白質(zhì)的3D結(jié)構(gòu)決定了其在細(xì)胞中的功能，明確蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)信息，在藥物研發(fā)等領(lǐng)域十分重要。

由“阿爾法折疊”預(yù)測(cè)的一種蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，這種蛋白質(zhì)是核孔復(fù)合體的一部分，核孔復(fù)合體是分子進(jìn)入細(xì)胞核的門戶，也是藥物靶點(diǎn)。
圖片來源：“深度思維”公司

今年7月，美國(guó)生物技術(shù)公司Recursion宣布，他們已計(jì)算出360億種潛在的藥物化合物如何與“阿爾法折疊”預(yù)測(cè)的15000多種人類蛋白質(zhì)結(jié)合。為完成大規(guī)模計(jì)算，該公司利用了自己開發(fā)的AI工具M(jìn)atchMaker，以預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)組水平上小分子之間的相互作用。

除上述工具外，預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)“賽道”上的另一位“網(wǎng)紅”RoseTTAFold也不容小覷。其由華盛頓大學(xué)蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)研究所科學(xué)家主導(dǎo)開發(fā)，能“繪制”或“想象”出自然界中尚不存在的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，這是繼“阿爾法折疊”之后蛋白質(zhì)研究中的又一個(gè)里程碑。RoseTTAFold目前已創(chuàng)造出一些原始化合物，用于工業(yè)反應(yīng)、癌癥治療以及開發(fā)預(yù)防呼吸道合胞病毒（RSV）的候選疫苗。

預(yù)測(cè)助推藥物研發(fā)

美國(guó)南加州大學(xué)計(jì)算生物學(xué)家弗謝沃洛德·卡特提克指出，借助AI工具，制藥公司可能只需要在實(shí)驗(yàn)室中測(cè)試幾百種而非數(shù)千種化合物，這不僅可節(jié)省數(shù)百萬(wàn)美元的成本，而且能在幾年而非幾十年內(nèi)將化合物推向市場(chǎng)。

藥物研發(fā)之所以燒錢且耗時(shí)，是因?yàn)橐业焦苡玫乃幬锞拖翊蠛漆?。以靶向藥物為?#xff0c;在人體細(xì)胞表面有很多藥物接收站——受體，藥物分子（如咖啡因、多巴胺等）只有與各種受體相結(jié)合才能發(fā)揮作用。據(jù)估計(jì)，世界上類藥物分子數(shù)量高達(dá)1060個(gè)，但只有很少的分子能與受體結(jié)合，在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生期望的化學(xué)反應(yīng)。

歐洲生物信息學(xué)研究所指出，“阿爾法折疊”和RoseTTAFold等工具，在預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)3D結(jié)構(gòu)方面非常出色，在其預(yù)期的2億個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中，35%的結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)確性可與實(shí)驗(yàn)確定的相媲美；另外45%的結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)確度足以用于某些應(yīng)用，因此有望進(jìn)一步動(dòng)搖制藥行業(yè)。

效果仍待時(shí)間檢驗(yàn)

對(duì)于“阿爾法折疊”等AI工具是否能徹底改變藥物發(fā)現(xiàn)，并非所有人都持樂觀態(tài)度。在今年8月發(fā)表于《eLife》上的一篇論文中，美國(guó)斯坦福大學(xué)的瑪莎·卡特里娜等人指出，像“阿爾法折疊”這樣的模型在預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)方面確實(shí)表現(xiàn)優(yōu)異，但需要思考如何將它們用于藥物發(fā)現(xiàn)。

其他接受《自然》雜志采訪的科學(xué)家也認(rèn)為，“阿爾法折疊”等工具提供了大量令人印象深刻的數(shù)據(jù)，但其質(zhì)量如何仍是未知數(shù)。

英國(guó)帝國(guó)理工學(xué)院的基思·威利森指出，雖然“阿爾法折疊”等工具往往極其精準(zhǔn)，但其繪制的結(jié)構(gòu)圖始終是預(yù)測(cè)結(jié)果，而非經(jīng)過明確計(jì)算的結(jié)果。而且，預(yù)測(cè)出來的結(jié)構(gòu)可能不具有藥物開發(fā)人員需要的原子級(jí)分辨率（使其能確定最強(qiáng)結(jié)合可能發(fā)生在哪里）。美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校的藥物化學(xué)家布萊恩·肖伊切特則表示，預(yù)測(cè)的化學(xué)藥物與蛋白質(zhì)之間的相互作用數(shù)量極多，意味著即使是很小比例的假陽(yáng)性也可能讓科學(xué)家付出高昂的時(shí)間代價(jià)。

總部位于倫敦的查姆制藥公司首席執(zhí)行官兼聯(lián)合創(chuàng)始人拉克西·薩尼與卡特里娜都認(rèn)為，RoseTTAFold和“阿爾法折疊”在確定小分子對(duì)接時(shí)表現(xiàn)不佳。鑒于此，查姆公司正在嘗試一種不同的評(píng)估蛋白質(zhì)—藥物結(jié)合的方法。該技術(shù)使用名為DragonFold的蛋白質(zhì)—配體共折疊，模擬結(jié)合在一起的蛋白質(zhì)和配體的3D形狀，使研究人員能夠解釋與配體結(jié)合時(shí)蛋白質(zhì)形狀的變化，并對(duì)潛在的藥物進(jìn)行修飾，以產(chǎn)生更緊密、更有選擇性的結(jié)合，從而加速開發(fā)針對(duì)癌癥和其他治療領(lǐng)域以前難以靶向的小分子治療藥物。