引言

　　2011年，第一款針對(duì)ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的靶向治療藥物問世，讓許多晚期ALK基因融合陽(yáng)性患者喜極而泣，看到了生命新曙光。

　　但是，患者們?nèi)源嬖谥幢粷M足的需求，比如：

　　許多患者正值壯年，想活得更長(zhǎng)、更好，期待實(shí)現(xiàn)超過五年、甚至是十年的長(zhǎng)生存;

　　雖然ALK抑制劑效果不錯(cuò)，但大部分患者都難逃“靶向藥耐藥”風(fēng)險(xiǎn);

　　部分藥物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的穿透能力較弱，依舊無法改善ALK陽(yáng)性腦轉(zhuǎn)移患者的生存現(xiàn)狀……

　　為了更好地滿足ALK基因融合陽(yáng)性患者的需求，科學(xué)家們?nèi)詽撔挠贏LK抑制劑的研發(fā)。如今，隨著我國(guó)藥物研發(fā)的不斷發(fā)展，又有一款二代ALK靶向藥——依奉阿克)(研發(fā)代號(hào)TQ-B3139)馬上就要和大家見面啦!

　　一、精細(xì)研發(fā)，為療效與安全筑起堅(jiān)實(shí)防線

　　在《肺癌ALK新藥突破耐藥瓶頸，研發(fā)成果令人振奮》中，大家已經(jīng)了解到ALK融合基因是如何引起癌癥發(fā)生的：ALK融合蛋白與三磷酸腺苷(ATP)結(jié)合，給癌細(xì)胞開通了“綠色通道”，激活了信號(hào)通路的傳導(dǎo)。

　　而ALK抑制劑的出現(xiàn)，如同“超級(jí)英雄”，阻止了ALK融合蛋白與ATP的結(jié)合，關(guān)閉了“綠色通道”，讓癌細(xì)胞無法“肆意妄為”[1.2]。二代ALK抑制劑——依奉阿克的作用機(jī)制也是如此!依奉阿克作為小分子ALK/c-Met抑制劑，選擇性地抑制ALK、c-Met陽(yáng)性細(xì)胞的生長(zhǎng)，成功抑制了癌細(xì)胞增殖!

　　得益于依奉阿克的作用機(jī)制和藥代動(dòng)力學(xué)特征，使得藥物的療效和安全性通過了多輪臨床研究的考驗(yàn)，ALK基因融合陽(yáng)性患者的長(zhǎng)期用藥也有了保障。

　　2015年5月，依奉阿克圓滿地完成了臨床前的安全評(píng)估。2017年，依奉阿克的I期臨床研究正式啟動(dòng)。首次人體研究結(jié)果顯示，依奉阿克在ALK陽(yáng)性等晚期非小細(xì)胞肺癌患者中表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性，且安全性和耐受性良好，為后續(xù)臨床研究的結(jié)果，打下了扎實(shí)的“地基”[3]。隨即，在2019年，依奉阿克的II、III期臨床研究也同步進(jìn)行。

　　終于，經(jīng)過10多年的精細(xì)研發(fā)，在2023年8月，依奉阿克的重磅III期研究結(jié)果登上了國(guó)際著名雜志《Signal Transduction and Targeted Therapy》(影響因子高達(dá)39.3)[4]!

圖片來源：參考文獻(xiàn)[4]

　　二、晚期患者長(zhǎng)生存之路又新增一個(gè)“利器”

　　1、依奉阿克助力ALK陽(yáng)性患者追求高質(zhì)量的生存品質(zhì)

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圖片來源：某患者平臺(tái)

　　解答

　　對(duì)于晚期肺癌患者，尤其是正值壯年的年輕患者，他們是社會(huì)和家庭的中流砥柱，渴望獲得高質(zhì)量的生存期。

　　經(jīng)研究者評(píng)估的中位無進(jìn)展生存期結(jié)果顯示，相較于一代ALK抑制劑，二代ALK抑制劑依奉阿克用于一線治療，將ALK陽(yáng)性晚期肺癌患者的中位無進(jìn)展生存期(mPFS)顯著延長(zhǎng)了16.75個(gè)月(28.71個(gè)月 vs. 11.96個(gè)月，HR=0.42.P<0.0001);

　　此外，經(jīng)獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)(IRC)評(píng)估的中位無進(jìn)展生存期結(jié)果顯示，相較于一代ALK抑制劑，二代ALK抑制劑依奉阿克用于一線治療，將ALK陽(yáng)性晚期肺癌患者的中位無進(jìn)展生存期(mPFS)延長(zhǎng)了13.27個(gè)月(24.87個(gè)月 vs. 11.60個(gè)月，HR=0.47.P<0.0001)，具有顯著性差異，有效遏制了腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)散。

　　這也意味著ALK陽(yáng)性患者通過依奉阿克一線治療后，能實(shí)現(xiàn)近2.5年的無疾病進(jìn)展生存，助力他們更好地回歸社會(huì)并正常工作和生活。

　　更值得一提的是，經(jīng)IRC評(píng)估的客觀緩解率(ORR)結(jié)果顯示，依奉阿克一線治療后患者客觀緩解率達(dá)到了81.68%，而對(duì)照組為70.68%(P=0.056)。

　　2、依奉阿克有效延緩腦轉(zhuǎn)移患者的疾病進(jìn)展

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圖片來源：某患者平臺(tái)

　　解答

　　腦轉(zhuǎn)移是肺癌最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位，ALK陽(yáng)性患者也很容易出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移[5.6]。由于血腦屏障的存在，如同一層“保護(hù)網(wǎng)”，使得腦子里的癌細(xì)胞受到藥物的傷害減少，也使得腦轉(zhuǎn)移的治療變得十分困難[7]。

　　幸運(yùn)的是，依奉阿克具有較強(qiáng)的血腦屏障透過性，能夠直搗癌細(xì)胞的“老巢”[4]。

　　針對(duì)基線存在腦轉(zhuǎn)移的患者，依奉阿克也為這些患者帶來了獲益[4]。亞組研究結(jié)果顯示，相較于一代ALK抑制劑，二代ALK抑制劑依奉阿克用于一線治療，將腦轉(zhuǎn)移病灶患者的顱內(nèi)緩解率顯著提高了55.14%*(78.95% vs. 23.81%)，將顱內(nèi)緩解持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)了18.43個(gè)月(25.82個(gè)月 vs. 7.39個(gè)月)，均具有顯著性差異。

　　*為獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)(IRC)評(píng)估的顱內(nèi)緩解率

　　總而言之，依奉阿克能夠延緩腦轉(zhuǎn)移患者疾病進(jìn)展或降低新發(fā)腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。

　　3、依奉阿克為ALK+TP53共突變?nèi)巳簬砀螳@益

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圖片來源：某患者平臺(tái)

　　解答

　　我們常常發(fā)現(xiàn)，盡管同一種基因突變的患者都接受了相同的藥物治療，但療效卻大相徑庭。這是因?yàn)?#xff0c;某些不良因素仍在暗中作祟，影響治療效果。在ALK陽(yáng)性患者中，其中一個(gè)“隱形殺手”便是TP53基因，且約40%的ALK患者存在ALK+TP53共突變[8]。

　　研究發(fā)現(xiàn)，伴隨TP53陽(yáng)性的ALK患者，生存質(zhì)量和預(yù)后大大下降[9]。而依奉阿克關(guān)鍵III期研究結(jié)果顯示，依奉阿克對(duì)比一代ALK抑制劑，一線治療的獲益不受TP53突變的影響。更值得一提的是，相較于TP53野生型，依奉阿克對(duì)比一代ALK抑制劑一線治療TP53共突變?nèi)巳旱墨@益更大[4]!

　　三、二代抑制劑助力患者突破耐藥困局，留出更多“治療后路”

　　對(duì)于使用靶向藥的患者而言，大多數(shù)患者都難逃耐藥魔爪。ALK陽(yáng)性患者也是如此。

　　而患者們?cè)谟盟庍^程中都會(huì)提出許多問題，如：

　　“靶向藥的用藥順序都是，先使用一代藥耐藥后再用二代，二代耐藥后再用三代嗎?”、“二代藥耐藥后，只能換三代藥嗎?”……

圖片來源：某患者平臺(tái)

　　實(shí)際上，并非如此!

　　臨床上一線治療的選擇，對(duì)于晚期肺癌患者而言，十分關(guān)鍵，需要了解每一個(gè)藥物的特性和優(yōu)缺點(diǎn)，結(jié)合自身的情況，才能做出最有利于自己的選擇!

　　《中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南(2023版)》、《中國(guó)腫瘤整合診治指南(CACA)-肺癌(2022年版)》等多項(xiàng)指南也推薦，二代ALK抑制劑用于晚期ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療[10.11]。

　　新二代ALK抑制劑——依奉阿克的基因檢測(cè)結(jié)果顯示，經(jīng)依奉阿克治療后進(jìn)展，患者G1202R突變的發(fā)生率低，且多數(shù)患者耐藥突變?yōu)長(zhǎng)1196M和G1269A等。對(duì)于使用依奉阿克耐藥后的患者，也無需急著換三代藥，仍可能從其他二代ALK抑制劑中獲益[4]。

　　四、總結(jié)

　　依奉阿克，作為新二代ALK抑制劑，以其卓越的療效，有效遏制腫瘤的猖獗生長(zhǎng)與擴(kuò)散。隨著依奉阿克上市的腳步漸近，為晚期ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者提供了更新的治療策略，我們也期待更多的臨床研究結(jié)果和實(shí)踐，讓更多肺癌患者獲益。